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Fue fundada en origen como San Antonio de los Portugueses, y a pesar de su sobrio y austero aspecto exterior, constituye un clásico ejemplo del Barroco madrileño: materiales baratos para su construcción (ladrillo y yeso), fachada sobria y chapitel. Novedosa es su planta elíptica. Juan Gómez de Mora fue el artífice del exterior del edificio, como arquitecto principal de la corte de Felipe III y los primeros años del reinado de Felipe IV, aunque los planos pudieron ser realizados por Pedro Sánchez. La estructura básica que se conserva es la original del siglo XVII. Su interior está decorado íntegramente con pinturas al fresco, que describiremos someramente más abajo.
La fachada principal, encima de la puerta de acceso, mantiene una hornacina con una escultura del santo al que se dedica la iglesia, el portugués San Antonio. La iglesia, comenzada en 1624 y finalizada en 1633, se edificó como aneja al Hospital de los Portugueses, que había sido levantado por orden de Felipe III, en 1606.
El chapitel de forma octogonal que corona el edificio, es realmente una cúpula, denominada encamonada, construida con materiales ligeros y de bajo coste como madera o yeso. El motivo de la erección de elementos arquitectónicos con materiales de construcción baratos en el Madrid del siglo XVII se relaciona con la profunda crisis económica que atravesaba el país, que impedía la utilización de materiales constructivos de mayor fuste, como la piedra.
La razón de que se construyese un hospital (y su correspondiente iglesia) para enfermos portugueses, es que Portugal formaba parte de la Corona española, ya que había sido anexionado en tiempos de Felipe II, hijo de Carlos I y de Isabel de Portugal, miembro de la familia real portuguesa, por lo que adquiría algunos derechos sucesorios sobre el país vecino, derechos que ejerció llegado el momento sin que le temblase el pulso. Tras la rebelión y subsiguiente guerra de independencia de Portugal, la reina regente Mariana de Austria, segunda mujer de Felipe IV, cedió la iglesia en 1668 a la comunidad de católicos alemanes en la Corte, muy numerosa tras la llegada de Mariana de Neoburgo, esposa de Carlos II. Con ello mutó el apellido del hospital y de la iglesia, aunque siguió conservando la advocación del santo portugués, San Antonio de Padua (también venerado como San Antonio de Lisboa, pues nació en Lisboa hacia 1195 y falleció en Padua 36 años después).
Tras la muerte del último Austria hispano, Carlos II, el nuevo rey, de origen francés, Felipe V, en 1702, fecha muy temprana de su reinado como primer Borbón hispano, concedió la custodia de la iglesia y del hospital a la Hermandad del Refugio, institución que prestaba ayuda a los necesitados (muchos) que existían en Madrid en aquella época. La forma de proceder de la Hermandad era la siguiente: un sacerdote y dos seglares, buscaban mendigos en las calles madrileñas a los que poder ofrecer agua, pan blanco y un huevo duro. Actualmente continúa regentando la iglesia la misma institución, a pesar de que el nombre sigue siendo el mismo de la época de Mariana de Austria.
Si bien, como hemos comentado más arriba, el exterior es bastante espartano, el interior es una muestra del ilusionismo barroco, que entremezcla sabiamente las pinturas al fresco con la arquitectura barroca de curvas y contracurvas, y la escultura. Los frescos cubren gran parte de los espacios del interior de San Antonio de los Alemanes, desde el techo al suelo. Muestra el arte del Barroco en todo su esplendor.
En el centro de la cúpula, aparece el ascenso a los cielos del santo portugués que da nombre a la iglesia, flanqueado por ángeles. Esta Apoteosis de San Antonio es obra de Juan Carreño de Miranda y se superpone a la ilusión barroca de una arquitectura imaginaria, obra también pictórica efectuada por Francisco Rizi, en la que el autor se explayó pintando columnas salomónicas y frontones acaracolados. Ambos pintores formaban parte de la escuela madrileña de pintura barroca y eran pintores del Rey. La bóveda fue decorada en 1662 según bocetos de Agostino Mitelli y Michele Angelo Colonna, los mejores especialistas italianos en pintura al fresco que, de la mano de Velázquez, trajeron a Madrid las técnicas de las perspectivas fingidas para bóvedas y muros, imitando espacios arquitectónicos, de forma similar a algunas pinturas pompeyanas. Entre las falsas columnas de Rizi podemos contemplar ocho santos, se piensa que portugueses o españoles.
Los muros curvos fueron decorados por Luca Giordano (españolizado como Lucas Jordán), pintor y decorador italiano, que incluyen representaciones pictóricas de milagros del Santo luso, pero también los retratos idealizados de reyes que llegaron a ascender a los altares, como el emperador Enrique de Alemania, San Luis de Francia o San Esteban de Hungría. Nicolás de la Cuadra pintó los retratos de algunos reyes españoles: desde Felipe III a Felipe V, además de las reinas María Ana de Neoburgo y María Luisa Gabriela de Saboya, cuyos lienzos están enmarcados en marcos ovales muy del gusto barroco de la época, y ubicados en hornacinas.
El Retablo Mayor original estaba formado por obras de Vicente Carducho y de Eugenio Cajés, y por la escultura de San Antonio con el Niño, obra de Manuel Pereira. El actual retablo de mármol mantiene la escultura de Pereira, y data de 1765. Las obras de Carducho y Cajés fueron trasladadas a la sacristía, donde permanecen hoy día.
Pero no acaban aquí las maravillas que encierra esta pequeña iglesia madrileña, ya que en su cripta se hallan los restos de dos infantas de Castilla: Berenguela (1253-1276), hija de Alfonso X el Sabio y Violante de Aragón, y Constanza de Castilla que debió morir con 5 ó 6 años, hija de Fernando IV y Constanza de Portugal. La cripta es de planta de cruz latina, construida en ladrillo en los sótanos del templo. Los restos de las infantas castellanas proceden del antiguo Convento de Santo Domingo, demolido en 1869.
En la entrada de la cripta, una lápida recuerda a los fundadores de la Hermandad del Refugio, tras la que se halla una estancia donde reposan los restos de uno de ellos, don Pedro Lasso de la Vega, hijo de una de las familias más nobles de Torrelavega.
En la Sacristía se encuentra otra de las joyas de esta iglesia, un Cristo Crucificado espléndido, atribuido a Alonso de Mena, exponente de la Escuela madrileña del XVII.