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Su construcción se remonta a principios del siglo XVI, en 1494 el cardenal don Pedro González de Mendoza recibió una bula papal para construir un hospital para niños huérfanos y desamparados, bajo la advocación de la Santa Cruz de Jerusalén. La temprana muerte del Cardenal, no impidió su construcción, posible gracias a su testamento por el que dejaba una cuantiosa cantidad para la fundación y nombraba herederos a los niños. La reina Isabel la Católica y su sucesor en el cargo, el cardenal Cisneros, fueron designados albaceas.
En 1505 el solar del desaparecido convento de San Pedro de Dueñas fue el designado por la Reina, para comenzar a levantar los cimientos del hospital. Sus primeros arquitectos fueron Enrique y Antón Egas, ellos se inspirarían en el Hospital Mayor de Milán, cuya construcción rompía con la idea de hospital medieval de pequeñas salas hacinadas, creando un edificio de planta de cruz griega con cuatro patios que le darían luminosidad y ventilación. Sin embargo sólo se hicieron tres de los patios, uno de ellos de pequeñas dimensiones. A su etapa constructiva corresponden los cuatro brazos de la cruz, de doble planta; y la capilla ubicada en el crucero; en toda su obra se entremezclan los motivos góticos, los mudéjares locales y el renacimiento italiano. Los pasillos se cubren con artesonados de madera y la capilla con una bóveda de crucería cuyos nervios no se unen en el centro, influencia de los templos mudéjares.
En la dirección de las obras les siguió Alonso de Covarrubias, que realizó el Patio Noble y la escalera que en él se encuentra y la portada a modo de retablo. El atrio de entrada se cubre con bóvedas de crucería, típicamente góticas, el resto sigue el estilo plateresco que predomina en esos años.
Fue hospital hasta mediados del siglo XIX, luego pasó a ser colegio militar y cuando la Academia se instaló en el Alcázar (1902), comenzaron las obras de acondicionamiento para convertirlo en el Museo de Santa Cruz. En la actualidad, alberga un museo con tres secciones diferenciadas: Arqueología, Bellas Artes y Artes Industriales. Es filial del Museo del Prado, albergando de manera itinerante, colecciones de éste, pero posee una colección permanente propia.
