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Está edificada sobre sucesivas construcciones en el mismo emplazamiento originalmente fue un templo romano, que más tarde fue mezquita y en 1147 durante el reinado de Alfonso VII se convirtió al culto cristiano bajo la advocación de San Isidoro.
No será hasta la reconquista definitiva de la ciudad en 1227 por Fernando III cuando el edificio sea definitivamente consagrado como templo cristiano con el título de La Natividad de Nuestra Señora.
Las numerosas transformaciones son la causa que el templo tenga elementos de diversas épocas, aunque el carácter dominante es renacentista del siglo XVI, se levanta sobre pilares góticos más antiguos y el cuerpo inferior de la torre data del siglo XI.
En el exterior conserva dos puertas en la fachada principal, la del Perdón data del siglo XV, de estilo gótico queda dividida en dos cuerpos, en el inferior, la puerta está enmarcada por pilastras corintias pareadas con hornacinas entre ellas, en el superior destaca el magnífico relieve con escenas de la Natividad, así como las ventanas, rematadas con un frontón, obra de Juan Bautista Villalpando. La segunda puerta la de la Luna está datada en el siglo XIII, de influencia morisca y sobre la misma un rosetón gótico del siglo XIV con puntas de diamante, hojas y cabezas.
En el extremo noroeste se levanta la torre de planta cuadrada de origen árabe y reformas de los siglos XIV, XVI y XIX.
Entre la puerta y la torre se encuentra un muro antiguo reforzado, donde se abría la anterior puerta gótica, de la que se conserva un arco con puntas de diamante y debajo una hornacina renacentista con una escultura de la Virgen.
En el interior los dos primeros tramos de la cabecera cuentan con pilares góticos y bóvedas de crucería. Debemos destacar la reja renacentista de la capilla del Sagrario, la del antiguo coro y la de la sacristía, esta última de estilo gótico. El claustro también es de estilo gótico y tiene tres capillas mudéjares y una gótica. La capilla Dorada es la más importante de la catedral. Es renacentista con clara influencia italiana. También debemos resaltar el retablo mayor, de estilo barroco.
La Catedral se encuentra ubicada en la Plaza de Santa María donde también se encuentra la fuente de Santa María.
Fue declarada Bien de Interés Cultural en 1931.